Yükleniyor
Bütün canlı organizmalarda birbirinden farklı olan ve tekrarlayan DNA dizilimleri bulunur. Telomer, lineer insan kromozomlarının uçlarında yer alan ve tekrarlayan DNA dizilimleridir. Hücrelerde bulunan 23 çift kromozomun her birinin ucunda yer alır. Telomerik yapılar TTAGG şeklinde ilerler.
Telomeraz, telomer sentezinden sorumlu enzimdir. Her hücresel bölünme sonucunda telomerik uçlardan bir miktar DNA kaybedilir. DNA kaybı ile birlikte kısalan telomerler, hücre bölünmesini yavaşlatarak yaşlanmayı hızlandıran biyolojik sürece yol açar. Telomeraz enzimi bu telomerlerin sentezlenmesini sağlayarak kromozomların uç bölgesinin bütünlüğünü devam ettirir.
Telomeraz enzimi özellikleri incelendiğinde bir protein ve RNA parçası gözlemlenir. Kendi RNA'sını kalıp olarak kullanan enzim, TTAGG telomerik yapısını sentezler ve kromozomal uçlara ekler. Böylelikle telomerik DNA uzatılarak kromozomal uçlardaki kayıp dengelenir.
Telomeraz aktivitesi bölünme kapasitesi yüksek olan hücrelerde bulunur. Telomeraz aktivitesi olan hücreler ise şunlardır:
Telomeraz aktivitesinin baskılandığı bazı durumlar mevcuttur. Telomeraz aktivitesi normal somatik hücrelerde baskılanır ve telomerler günden güne kısalır. Dolayısıyla yaşlanma süreci başlamış olur. Hücre herhangi bir DNA hasarı tespit ederse telomeraz aktivitesinin baskılanmasını kendi kendine sağlayabilir. RB ve p53 başta olmak üzere tümör baskılayıcı genler de aktivitenin baskılanmasına yol açabilir. Bu genler hücrenin kontrolsüz çoğalma riskini tespit ederek hücrenin yok olması gerektiğine karar verebilir. Kök hücreler zamanla özelleşmiş hücrelere dönüşür. Bu dönüşüm esnasında sınırsız bölünmeye ihtiyaç kalmadığı için telomeraz aktivitesi baskılanmış olur.
Sağlıklı hücrelerde telomeraz aktivitesi tespit edilmez. Çünkü bu hücreler belirli bir sınıra kadar çoğalabilir. Telomer uzunluğu artık çoğalmasını engelleyecek ölçüde kısalan hücreler ise "programlı hücre ölümü" olarak adlandırılan sistem ile ortadan kaldırılır. Fakat kanserli hücreler bu eşiği atlayarak telomeraz kanser aktivitelerini artırır. Dolayısıyla telomerik yapıların boyu sürekli uzar. Bu şekilde kontrolsüz çoğalan hücreler kanserin yayılmasına yol açar.
Kanser vakalarının bir kısmında hücrelerin telomer uzunlukları incelenmiştir. İyi huylu tümorlerde telomeraz aktivitesi yoktur. Fakat kötü huylu kanser hücrelerinde telomeraz aktivitesinin yüksek olduğu saptanmıştır. Telomeraz aktivitesinin ölçümü, kanser tanısı için önemli bir bulgu olarak kullanılmaktadır.
Beyin tümörü için yapılan araştırmalarda da normal beyin dokusunda telomeraz aktivitesi görünmezken metastatik tümörlerde aktivite saptanmıştır.
Kanser hücreleri telomeraz ekspresyonu ile telomer uzunluklarını korur ve bu da kanser hücrelerinin sürekli çoğalmasına yol açar. Telomeraz enzimi yeniden aktive eden kanser hücreleri bu sayede telomerik yapılarının ucuna yeni DNA dizilimleri ekler. Telomeraz aktivitesinin artması ile birlikte hücreler, kendini yok etmekten kaçınır ve DNA hasarları birikir.
Telomeraz enzimini sürekli aktif halde tutan kanser hücreleri bu sayede hücrenin doğal yaşlanma sürecini engellemiş olur. DNA hasarı birikmesine rağmen ölmeyip sürekli bölünen hücrede genetik kararsızlık artar.
Günümüzde telomeraz aktivitesi ile kanser arasında korelasyonun tespit edilmesi kanser tedavisine yeni yaklaşımları da beraberinde getirmektedir. Telomeraz inhibisyonu tedavi yaklaşımlarından ilkidir. Telomeraz inhibitörleri kullanarak kritik seviyeye ulaşmış telomerlerin kısalmasına ve tehlike arz eden hücrenin ölmesine yol açar. Telomeraz inhibisyonunu sağlamak için şu yöntemler tedavi yaklaşımları arasında sayılmaktadır:
Ek olarak telomeraz gen tedavisi ile telomeraz inhibitörlerinin kan dolaşımında daha uzun süre kalmasını sağlayacak formülde üretilmesi, inhibitörlerin yıkıma uğramadan sorunlu bölgeye ulaşması, malign hücreler tarafından alınması da amaçlanmaktadır.
Telomeraz aktivatörleri, yaşlanma karşıtı amaçlarla kullanılabilir. Özellikle hücresel yaşlanmayı yavaşlatmak, dokuların yenilenmesini sağlamak amacıyla kullanılabilen aktivatörler bazı hastalıkların tedavisinde de değerlendirilebilir. Ayrıca aktivatörler sayesinde DNA onarım sürecinin etkinliğini artırması, hücrelerin DNA'sının hasarlardan korunması da sağlanabilmektedir.
Astragalus bitkisinden türetilen moleküller, telomeraz aktivatörü adaylarıdır. Henüz deneysel aşamada olan çalışmalar net bir sonuç vermemektedir. Telomerazın aktive edilmesi kontrollü biçimde sağlanmazsa kanser hücrelerini destekleyebilir.
Hücresel yaşlanmanın gecikmesi, yaşlanmaya bağlı hastalıkların önlenmesi ve bağışıklık sisteminin güçlendirilmesi için aktivatörler kullanılabilir.
Telomeraz inhibitörleri kanser tedavisinde kullanılabilecek moleküllerdir. Telomeraz enzimini inhibe etmek için şu yöntemler kullanılabilir:
Bu konuda klinik çalışmalar hala devam etmekte olup spesifik inhibitör bulunamamıştır. Telomerazın DNA ile etkileşimini sağlayan bölgenin bloke edilmesi de denenmesi planlanan bir diğer yöntemdir.
Gen terapisi ile telomerazın düzenlenmesi noktasında genellikle telomerazın katalitik alt birimi olan TERT geni rol oynar. Telomer kısalmasını durdurmayı veya işlemi tersine çevirmeyi hedefler. Böylelikle telomeraz enziminin salgılanması artarken yaşlanmaya bağlı hastalıkların oluşumu engellenebilir. Hücre ve doku yenilenmesi ile nörodejeneratif hastalıkların önüne geçilmesi de hedeflenebilir.
Gen terapisi ile telomeraz enziminin baskılanması da hedefler arasındadır. Bu sefer TERT geninin baskılanması amaçlanırken telomerlerin kısalmasıyla hücrelerin normal ölüm süreci sağlanır. Antisens RNA, siRNA gibi moleküllerin kullanıldığı yöntemde kanserli hücrelerin veya kötü huylu tümörlerin büyümesi engellenmeye çalışılır.
Hücreler ortalama 50 kez bölündükten sonra bölünme yeteneklerini yitirir ve buna "replikatif yaşlanma" adı verilir. Replikatif yaşlanmanın ise temel sebebi telomer kısalmasıdır. Telomeraz enzimi kısalmayı önlemek adına çalışır. Enzimde yer alan protein fötal dönemden itibaren giderek azalmaya başlar ve hücre yaşlanması söz konusu olur. Bir süre sonra telomerler kritik bir limite kadar kısalır ve hücre bölünmesi durur. Eşey hücrelerinde ise telomerler sürekli olarak yenilenir. Bunun sebebi bir sonraki nesle kromozom aktarımı yapılacak olmasıdır.
Telomer, kromozomların uç kısımlarında tekrarlayan DNA dizileridir. Telomerleri kromozomların diğer bölgelerinden ayıran en temel özelik telomerik DNA yapısının hücre döngüsüne bağlı olarak kaybedilip tekrar kazanılmasıdır. 'Telomer Dinamiği' olarak adlandırılan bu işlem insan somatik hücrelerinde negatiftir. Yani, kaybedilen DNA miktarı kazanılan DNA miktarından daha fazladır.
Telomerlerin amacı DNA'yı ve DNA'daki bilgiler korumaktır. Ayrıca kromozomları istenmeyen birleşmelerden koruyan telomer, kromozomu nükleolitik parçalanmalardan da korur.
Telomer kısalmasının hücre yaşlanmasını kontrol edebileceği hipotezi ilk 1973 yılında Olovnikov tarafından ortaya atılmıştır. Temel olarak incelendiğinde insan hücrelerinde yaşlanma 2 evrede incelenir. İlk evre "Mortalite 1 Evresi" olarak bilinir ve bu evrede telomerler kısalarak kritik bir düzeye ulaşır. Bu noktada hücre döngüsü durur ve yaşlanma başlar. Bazı hücreler, Mortalite 1 Evresi'ndeki kritik eşiği atlar. Bu hücrelerin telomerleri "kriz noktası" olarak adlandırılan M2 noktasına kadar kısalır. M2 noktasında ise büyük hücre ölümü gerçekleşir. Kriz noktasını aşmak için telomeraz enziminin aktive olması gerekir. Böylelikle telomer yapısı ve hücre ömrü uzatma devam ettirilebilir.
Hayır, telomeraz yalnızca kanser hücrelerinde aktif değildir. Germ hücreleri olarak bilinen yumurta ve sprem hücrelerinde, bazı kök hücrelerde ve azı aktifleşmiş lenfosit hücrelerinde de aktiftir.
Telomerazın yaşlanma üzerine etkileri hala araştırılmaktadır. Bu konuda olumlu sinyaller alınsa da henüz net bir cevap vermek mümkün değildir. Başta sigara ve uykusuzluk olmak üzere yaşlanmaya etki eden pek çok faktör vardır. Öncelikle bu olumsuz faktörleri hayatınızdan çıkarmanız gerekmektedir.
Telomeraz tedavileri henüz tıbbi uygulamalardan değildir. Deneysel ve klinik öncesi çalışmalar sürmektedir.
Telomeraz aktivitesinin ölçülmesi için vücut sıvıları alınarak tetkikler yapılmaktadır. Telomeraz aktivitesinin ölçümü kanser belirtileri ve tedavisi söz konusu olduğunda yapılabilmektedir. Uzman onkoloji merkezi ve çalışanları tarafından yapılan ölçümler sonrasında tanı konulmaktadır.
Memorial Tıbbi Yayın Kurulu tarafından hazırlanmıştır.
Yayınlanma Tarihi: 3 Haziran 2025
Detaylı bilgi için iletişime geçin.
