Apoptoz Nedir? Apoptoz Türleri Nelerdir?

Apoptoz Nedir?

Vücudun zarar görmüş ve hasarlı hücrelerden kurtulmasının bir yolu apoptozu gerçekleştirmesidir. Sağlıklı hücrelerin popülasyonunu koruyabilmesi ve vücut homeastasisinin devamı için programlanmış hücre ölümüne ihtiyacı vardır. Aynı zamanda vücutta yaşlanmış ve hasarlı hücreleri parçalamak için birden fazla reaksiyonu gerçekleştiren biyokimyasal işlemleri de ifade eder. Eğer bu yıkım mekanizması olmasa hasarlı hücrelerin DNA'sı kendi gibi hücreleri kopyalayarak vücudu hastalıklarla tanıştırabilir. Vücutta hasarlı hücrelerin çoğalıp bir araya gelmesi, apoptoz ve kanser ilişkisini de açıklar. Diğer taraftan bu mekanizma gereğinden fazla çalışırsa sağlıklı hücreleri de öldürebilir. Bu durumda alzheimer hastalığı gibi sağlıklı hücrelerin dramatikçe öldüğü problemler oluşabilir. 

Apoptozun Mekanizması ve Süreci Nasıl?

Kontrollü hücre ölümü gerçekleşecekse, kaspaz enzimlerinin miktarca artması gerekir. Bu sayede hücre içi proteazlar aktive olur. Kaspaz enzimlerinin etkin hale gelebilmesi için mitokondriyal (içsel), ölüm reseptörü kontrollü (dışsal), endoplazmik retikulum yolakları vardır. Bu süreçte genler, enzimlerin sentezinde rol oynar ve apoptoz indüksiyonu başladığında hücre hacimsel olarak küçülür. Hücre membranında şişkinlik oluşurken hücre büzüşmeye başlar. Devamında ise çekirdek çökerek kromatinler parçalanır ve sitoplazmik tomurcuğu parçalanmış kromatini çevreler. Sonraki evrede ise hücre apoptotik parçacıkları üretmek için yıkım sürecine geçer. Bu süreçte apoptotik parçacıklar, beyaz kan hücrelerinden oluşan makrofaj tarafından fagozitasyonu sağlar. Ayrıca lizozomal yıkımın gerçekleşmesi hücre içi sitoplazmik ortamı korur ve enflamasyon görülmez. Genel olarak bu mekanizmayı tetikleyen durumlar intrinsik ve ekstrinsik apoptoz olmak üzere ikiye ayrılır.

Intrinsik Apoptoz 

Intrinsik apoptoz, içsel yolaklarla tetiklenen ve mitokondri ile ilişkili yolak olarak bilinir. Genellikle hücre içinde bir yaralanma görülürse ilgili mekanizma aktive olur. İntrinsik apoptozu aktive eden durumlar arasında DNA'nın hasar alması, genotoksik (radyoaktif) hasarların oluşması, enerjiyi kontrol eden mitokondrinin zarar görmesi vardır. Bu durumlar yaşanırsa APAF1 ve kaspaz-9'ın inaktive hali ile hasarlı kısım birleşerek kompleks oluşturur. Devam eden süreçte ise kaspaz-9 u parçalayarak kaspaz 3-7-6'ya dönüşür ve hücre kontrollü olarak parçalanır. Ayrıca oksidatif stres altında onkogenlerin aktif olması da bu süreci tetikler. Bunun yanında oksidatif ve hipoksi diğer içsel stresler bu yolağı aktive edebilir. Apoptoz genleri olarak da bilinen p53 geni hücresel bir stres anında aşırı uyarılarak bu yolağın başlamasına neden olur.

Ekstrinsik Apoptoz

Bu mekanizma hücrede kromozomların belli bir noktadan parçalanmasını ifade ettiği için fizyolojik bir süreci de başlatır. Hücrenin dış olaylarla tetiklenerek bu mekanizmada parçalanmasına ekstrinsik apoptoz denir. Dışsal yol olarak ölüm reseptörünün aktive olması birincil etkidir. Ölüm reseptörleri arasında ise TNF (tümör nekroz faktörü), Fas reseptörü, apoptotik indükleyici ve TNF bağlantılı ligand (TRAIL) reseptörleri yer alır. Özellikle yüzey reseptörü olarak TNF, Fas ile indüklenen FADD proteini gibi moleküllerle kompleks oluşturur. Bu tarz komplekslerin oluşması, dışsal Kaspaz-8'i devreye sokar ve bir sürü alt reaksiyonlar oluşarak hücre parçalanması tetikleyicinin bir birimi olan gerçekleşir.

Apoptozun Görevleri ve Vücuttaki Rolü

Apoptoz özellikleri gereği hem embriyolojik dönemde hem de yaşam süresince zorunlu olarak gerçekleşen bir hücre ölümüdür. Özellikle bağışıklık dengesinde önemli rol oynayan bu mekanizma, hücrelerin parçalanması aşamasında lökosit gibi beyaz kan hücrelerinin aşırı yükselmesini engeller. Genel olarak apoptoz nedenleri ve görevleri aşağıdaki gibi listelenebilir:

• Embriyonun büyüme aşamasında canlının parmakları aralarında oluşan etin ya da damak füzyonu gerçekleştikten sonra fazla oluşan epitel hücrelerin yok edilmesinde rol oynar.
   
• Organların ve dokuların oluşma aşamasında ise gereğinden fazla çoğalmış hücrelerin programlı bir şekilde yok edilmesini sağlar.
   
• Dokuların devamlılığı için vücutta gerekli olmayan ya da normal olmayan hücreleri uzaklaştıran bir yoldur. Organizmanın homeastasisini koruyabilmesi için bu tip hücre ölümüne ihtiyacı vardır. Aynı zamanda elimine olması gereken hücreleri zamanında öldürmesi hücre içi toksisiteyi de engeller. 
   
• Eğer bu mekanizma radyasyon, mutasyon ya da diğer çevresel etmenlerle yavaşlarsa patolojik bir durum oluşur. Bu durumda kişide gereksiz hücreler birikerek organ kaybı, kanser ya da çeşitli defektleri meydana gelebilir. Diğer taraftan ölüm mekanizması çok çalışıyorsa gereğinden fazla hücrenin ölümüne neden olmasıyla atrofi oluşur.
   
• Kadınların adet döngüsü arasındaki sürede endometrial hücreleri yıkıma uğratarak rahim içinde gereksiz hücreleri yok eder.
   
• DNA hasarı olan ve radyasyona maruz kalan hücreleri vücuttan temizlenmesinde rol oynar.
   
• Hücre şekli bozulan, yaşlanmış ya da fonksiyonunu kaybetmiş hücrelerin vücuttan uzaklaştırılmasını sağlar.
   
• Lenfosit gibi tümör oluşumu ile mücadele eden beyaz kan hücreler aşırı çoğalırsa bağışıklık dengesinin bozulmaması için yıkımını sağlar.

Hayvanları kısırlaştırma, doğum ya da hormonların yükselmesine bağlı hızla çoğalan meme ve prostat dokularının yıkımını sağlar.

Apoptoz ve Hastalıklarla İlişkisi

Apoptozun sağlıklı işleyememesi vücutta nörolojik problemlere, otoimmün hastalıklara ya da kanserleşmeye neden olabilir. Bu mekanizmanın moleküler düzeyde aydınlatılması ise hastalıkların patogenezi hakkında fikir yürütebilmeyi sağlar. Özellikle dejeneratif hastalıkların kökenine bakıldığında büyük ölçüde bu mekanizmanın bozulduğu tespit edilmiştir. Kontrollü ölüm mekanizması bozulduğunda ve düşük düzeyde bu mekanizma gerçekleştiğinde hasarlı hücreler bir araya gelerek kansere de neden olabilir. Patolojik apoptoz süreci olarak da bilinen bu mekanizmanın hangi yolakta sekteye uğradığı da çok önemlidir. Etkilendiği yolağa göre vücutta tümör metastazına neden olabilir ya da antikanser ilaçların etkinliğini azaltabilir.

Bir kişinin vücudunda günlük ortalama 50-70 milyar hücrenin bu programlanmış hücre ölümü ile parçalandığı öne sürülür. Kısacası evrimsel süreçte intihar eden bu hücreler, yeni hücrelerin oluşmasına vesile olur. Yeni hücrelerin oluşması organizmanın homeastasisini koruması adına gerekli bir noktadır. Bu sebeple uzun ve sağlıklı bir ömür için bu mekanizmanın kusursuz çalışması gerekmektedir. Yaşanılan süreçte biyokimyasal reaksiyonlar oluşur, reaksiyonlarda ise enzimler ve proteinler görev alır. 

Apoptoz ile Nekroz Arasındaki Farklar

Nekroz ve apoptoz farkı genel anlamda biyokimyasal, yapısal ve morfolojik temelde incelenir. Apoptoz kontrollü ölümü ifade eder, diğer yandan nekroz ise kontrolsüz hücrelerin parçalanma sürecidir. Genel olarak hücre ölümünü ifade eden bu iki yol arasındaki farklılıklar aşağıdaki gibi sıralanabilir:

• Nekroz olağanüstü ya da beklenmeyen bir durumla gerçekleşen pasif bir durumdur. Kontrollü hücre ölümünde ise hücre, kendi kendine intihar eder. Bu mekanizma aktive olabilmesi için enerji harcar ve çok sayıda protein üretimi gerçekleştirir.
   
• Nekrozda golgi cisimciği ya da mitokondri gibi organellerde şişme durumu oluşur. Bu nedenle hücre zarında baskı oluşur ve zamanla zar zarar görür. Hücre parçalanırken zarın hasar almasıyla açılan boşluklardan sitoplazma ve çekirdek dışarı çıkar. Sonuç olarak hücre bütünlüğünün bozulması, inflamasyonu ortaya çıkarır ve lökosit gibi beyaz hücreler harekete geçer. Apoptozda ise hücre zarının yırtılması söz konusu değildir, hücre kendi içinde küçülerek parçalanır. Bu sayede çevre dokuları etkileyecek inflamasyon oluşmaz.

Apoptoz Türleri ve Sınıflaması

Apoptoz çeşitleri canlıda fonksiyonuna göre patolojik ve fizyolojik olarak iki gruba ayrılır. Kontrollü hücre ölümü aşağıdaki gibi iki farklı grupta ele alınarak açıklanabilir:

Fizyolojik Apoptoz

• Embriyo oluşumu aşamasında göz kapakları aralığındaki boşlukların gelişmesi, insanlarda parmak ara bölümlerinin son halini alması bu mekanizma ile tamamlanır.
• Hasar almış hücrelerin yenilenmesi ya da vücutta saldırgan olan lenfositlerin uzaklaştırılmasını yönetir.
• Fizyolojik apoptoz involüsyonu kontrol ederek dengeye girmesini sağlar.
• Hormon bağımlı olan involüsyonu gerçekleştirir.

Patolojik Apoptoz

• Yanlış katlanmış proteinlerin birikmesinin önlenmesinde etkindir. Bu durum, alzheimer gibi nörodejenaratif hastalıkların tedavisine de ışık tutar.
• Böbrek taşı ya da tükürük bezi gibi vücut oluşumlarını ortadan kaldırır. Bu mekanizma genel olarak basınç atrofisi olarak geçer.
• Sitoplazmada toksik etki oluşturacak ya da hipoksi gibi durumlarda DNA hasar alabilir, bu hücrelerin yıkımından sorumludur.
• Hepatit A,B,C ya da covid-19 gibi virüsle enfekte olmuş hücrelerin yıkımını üstlenir.
• Anti-tümör etkisi göstererek kötü huylu tümörlerin yok edilmesini sağlar.

Organ nakli sonrası ya da organ nakli denemelerinde doku reddinin ana nedenidir.

Apoptozun Moleküler Temelleri

Dışsal ve içsel yolaklarla tetiklenen mekanizmada bazı genler etkindir. Bu genler ise bazı protein moleküllerini aktive ederek sentezlenmesini sağlar. Mitokondriyal yolağın işleyişini düzenleyen geninin ismi ise BCL-2'dir. BCL-2 apoptozunda genin tetiklediği öncü proteinler ve anti-apoptotik proteinler üretilir. Bu iki farklı protein belirli bir dengeye ulaştığında sitokrom-c nin mitokondride artışı sağlanır. Bunun yanında sitoplazmada etkin rol oynayan AIF, Smac (kaspazla ilişkili aktivatör), DIABLO, HtrA2 (sıcaklık indüklü protein) proteinleri koordinasyonu sağlar. Biyokimyasal süreçte kaspaz 9 ile birleşen protein birimleri apoptozom olarak adlandırılan kompleksi meydana getirir. Devamında ise Smac/DIABLO gibi birimleri apoptoz inhibitörleri olan IAP'lere bağlanır ve kaspaz aktivasyonu maksimuma çıkar. Kaspaz aktivitesini durdurmaya gücü yetmeyen IAP'ler kontrollü hücre ölümüne teslim olur.

Dışsal yolakta ise ölüm reseptörleri devreye girer ve reseptör-ligand ilişkisi kurularak mekanizma başlar. Ölüm reseptörleri arasında ise Fas (CD95), TNFR1 proteinleri bulunur. Bu reseptörlerin ligandları bağlandığında üç boyutlu değişimler oluşur. Yeni kompleksin TNF ölüm bölgeleri adaptör proteinlere bağlanarak bir uyum yakalar. Adaptör protein, reseptör-ligand üçlüsünün birleştiği yapı kaspaz-8 enzimini aktive eder. Kaspaz-8'in işlevsel hali olan kaspaz-3 ile kontrollü hücre ölümünü başlatır.

Apoptozun Belirteçleri ve Tanısal Yöntemler

Apoptoz belirteçleri biyokimyasal reaksiyonun erken, orta ve geç evresinde farklı boyama teknikleri ile analizi yapılmasını sağlar. Bu analizde hücre kültürü hücreler, çoğaltılarak mikroskop altında incelenir. Bu doğrultuda florometrik ya da kolorometrik yöntemlerin de devreye girdiği tanısal yöntemler aşağıdaki gibi 3 grupta ele alınabilir:

• Erken evre hücre reaksiyonları: Hücre zarına yüksek affiniteyle bağlanan annexin V proteini analizde bir belirteç olarak kullanılır. Ayrıca mitokondiyal tespit de yapılabilen bu aşamada florometrik tekniklerden yararlanılır. 
• Orta evre hücre reaksiyonları: Hücre ölümünün gerçekleşme aşamasında bu evrede kaspaz enzim aktivitesi artmıştır. Bu nedenle kaspaz tespit analizleri florometrik yöntemlerden yararlanılarak yapılır. Burada hedef kaspaz enziminin bağlandığı aspartik asit kalıntısında bazı amino asit dizini tanımasıdır.
• Geç evrede hücre reaksiyonları: Bu evrede DNA parçalanması söz konusu olduğu için TUNEL analizi ile tespit yapılır. DNA'dan kopan bölgeler, çeşitli boyama teknikleri işe ışık mikroskobu altında incelenebilir.

Apoptoz ile İlgili Sıkça Sorulan Sorular

Apoptoz tamamen durdurulabilir mi?

Apoptoz, yaşayan canlıda deforme olmuş ya da hasar almış hücrelerin yok edilmesi için zorunlu bir eliminasyon reaksiyonudur. Eğer canlılık devam edecekse vücudun kontrollü hücre ölümüne her daim ihtiyacı vardır. Homeastatik dengenin kurulması adına yıpranmış hücrelerin yerine yeni hücreleri alması gerekir.

Apoptoz hangi tedavilerde etkili olabilir?

Bu mekanizmanın anlaşılması özellikle bazı genetik ve kronik hastalıkların tedavisinde ilaç üretimine destek olabilir. Vücutta hasarlı ya da istenmeyen yapıda hücreleri yok eden bu mekanizma, kanser tedavilerinde fark yaratabilir.

Apoptoz sadece hastalıklarda mı görülür?

Hayır, yaşamın doğasında bulunan bu mekanizma, dokuların işlevlerininin eksiksiz yerine getirilmesi için gereklidir. Embriyo oluşum dönemimde bu mekanizma sayesinde parmak araları perde oluşumu gibi istenmeyen durumlar yok edilir. Bu nedenle kontrol mekanizması olarak çalışan apoptoz, vücutta istenmeyen bir durum varsa müdahale eder.

Apoptoz bağışıklık sistemini nasıl etkiler?

Bağışıklık sisteminin çalışan birimleri beyaz kan hücreleridir. Bağışıklık birimleri vücudun herhangi bir yerinde hücre bütünlüğü bozulduğu taktirde alarma geçer. Sonrasında ise da lökosit gibi beyaz kan hücreleri sayısını artırır. Vücutta enflamasyon görülmeye başlar. Ancak programlanmış hücre ölümünde bütünlük bozulmadığı için bağışıklık sistemi bir tehlike algılamaz. Bu sayede vücutta enflamasyon durumu oluşmaz.

*Bu içeriğin geliştirilmesine Memorial Tıbbi Yayın Kurulu katkı sağlamıştır. Sitede yer alan tüm içerikler yalnızca genel bilgilendirme amacı taşımaktadır. Şikayetinizle ilgili değerlendirme, tanı ve tedavi için mutlaka bir doktora başvurunuz."